Trong cơ mật viện năm 1721, ông được bầu làm Giáo hoàng. Để tưởng nhớ Innôcentê một trong những tổ tiên của ông, ông lấy tên là Innôcentê XIII.

Ông cũng thuộc cùng gia tộc Conti như ba Giáo hoàng trước đây. Vì sức khoẻ quá yếu, ông được sự giúp đỡ rất hiệu quả từ phía anh của mình, Hồng y Bernardo Maria.

Với sự quyết tâm rất lớn, ông hành động nhằm khắp vào kỷ luật Giáo hội Tây Ban Nha và các tu sĩ dòng Tên. Ông mạnh mẽ can thiệp để giúp đỡ vào Giáo hội Tây Ban Nha. Ông gửi 100.000 triều thiên cho các hiệp sĩ Malta, để khích lệ tinh thần, giúp họ chiến đấu chống quân Thổ Nhĩ Kỳ.

Năm 1723, ông phản kháng nhưng vô ích việc hoàng đế Charles VI xâm chiếm các đất quận công Parme và Plaisance, lãnh thổ dưới quyền bá chủ của Giáo hoàng.

Ông ủng hộ phe Giacôbít và người ngấp nghé ngôi vua, Jacques Francois Stuart và mạnh mẽ đương đầu với người Pháp và từ chối rút lại sắc chỉ Unigenitus. Mặc dù vậy, ông đã ban mũ hồng y cho Dubois.